La FDA insta a tener precaución al denegar medicamentos para la adicción a opioides a pacientes que toman benzodiacepinas o depresores del sistema nervioso central (SNC): el manejo cuidadoso de los medicamentos puede reducir los riesgos (2022)

Realizamos un análisis de la utilización de medicamentos de uso concomitante de benzodiacepinas con productos de buprenorfina que se utilizan para el tratamiento asistido con medicación (MAT, por sus siglas en inglés), utilizando los datos del Sistema de Vigilancia del Comportamiento de Recetas (PBSS, por sus siglas en inglés) desde el 1/1/2013 al 31/12/2013. El PBSS incluye datos sin identificación, longitudinales, de programas de control de medicamentos recetados de ocho estados participantes: California, Ohio, Louisiana, Kentucky, West Virginia, Idaho, Maine y Delaware.

De los 190,907 pacientes a quienes se les recetó al menos 7 días consecutivos de terapia con buprenorfina, el 17.7 por ciento tuvo al menos un período de superposición con una receta de benzodiacepina de 7 días o más, y otro 2.5 por ciento tuvo al menos un período de superposición de receta menor de 7 días. La duración promedio de superposición en la terapia en los ocho estados abarcó de 29 a 41 días. Los tratamientos superpuestos con benzodiacepina y buprenorfina fueron recetados por lo general por el mismo profesional que emite recetas (variando entre 33.1 por ciento y 65.2 por ciento en los ocho estados) y despachado por la misma farmacia (de 71.5 por ciento a 93.3 por ciento). Los datos del PBSS reflejan recetas surtidas para cualquier forma de pago (por ej., efectivo, seguro público); sin embargo, las recetas surtidas fuera de los estados participantes del PBSS puede que no hayan sido reflejadas, lo que trae aparejado una subestimación del número de pacientes que tenían recetas concomitantes de buprenorfina y benzodiacepina.

También revisamos la bibliografía médica publicada. Utilizando los datos de recetas de la Administración de la Salud de los Veteranos para el año fiscal 2010, Park et al.3 observaron que los pacientes que recibían MAT (n=5,409 para metadona; n=5,690 para buprenorfina) por lo general recibían una receta de benzodiacepina. El porcentaje promedio de pacientes que recibieron recetas concomitantes de metadona o buprenorfina fue de 13.3 por ciento y 20.2 por ciento en las diversas regiones de Estados Unidos, respectivamente. Es posible que estos resultados de la Administración de la Salud de los Veteranos no se puedan generalizar a la población completa de los Estados Unidos, pero la conclusión de frecuentes recetas superpuestas para benzodiacepinas y buprenorfina fue similar a las conclusiones para los datos del PBSS de 2013 descriptos más arriba.

Abrahamsson et al.4 analizaron los datos de un estudio de cohortes de residentes suecos entre 18 y 50 años, en todo el país, que recibieron medicamentos MAT basados en metadona o buprenorfina entre el 1 de julio de 2005 y el 31 de diciembre de 2012. Dentro de los pacientes del cohorte a quienes se les recetó MAT, los autores compararon el riesgo de sobredosis letal, la mortalidad no relacionada con sobredosis y la mortalidad por cualquier causa durante episodios de terapia de depresores del SNC recetados a períodos de tiempo sin terapia de depresores del SNC. Los depresores del SNC incluyeron benzodiacepinas (diazepam, oxazepam, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, flunitrazepam, triazolam, midazolam y clonazepam) y tres medicamentos hipnóticos no benzodiacepínicos (zopiclona, zolpidem y zaleplon). De 4,501 pacientes en el grupo de MAT, el 32.4 por ciento surtió una receta para benzodiacepina y el 40.8 por ciento surtió una receta para uno de los tres medicamentos hipnóticos nobenzodiacepínicos. Durante períodos de tratamiento conjunto con MAT y benzodiacepinas, hubo un riesgo elevado de mortalidad por cualquier causa y mortalidad no relacionada con sobredosis, si bien las asociaciones no fueron consideradas estadísticamente significativas (Tabla 3). Durante períodos de tratamiento conjunto con MAT y los medicamentos hipnóticos nobenzodiacepínicos, hubo un riesgo elevado de sobredosis letal, mortalidad no relacionada con sobredosis y mortalidad por cualquier causa, pero las asociaciones fueron consideradas estadísticamente significativas solo para sobredosis letal y mortalidad por cualquier causa. Los índices de riesgo para los medicamentos hipnóticos nobenzodiacepínicos y las benzodiacepinas no son directamente comparables debido a que los autores no realizaron un ajuste del modo de empleo de estos medicamentos. Los autores estimaron períodos de MAT activo basado en la fecha de surtido de la receta y los supuestos de cuánto tiempo dura el MAT típicamente, por lo tanto los períodos de MAT activo durante el seguimiento pueden haber sido mal clasificados. Los períodos de MAT activo también pueden haber sido omitidos si los pacientes en el grupo recibieron MAT en la clínica durante el seguimiento. Además, si bien los autores intentaron realizar un ajuste para los períodos de tiempo en que los pacientes estaban tomando más de un depresor del SNC concomitante, no queda claro si el ajuste fue suficiente para aislar los efectos de un solo depresor del SNC cuando se utilizó en forma concomitante con MAT. Más aún, el ajuste realizado por los autores a causa del sexo, edad y variables dependientes del tiempo que representan sobredosis previas no letales, tratamiento psiquiátrico como paciente hospitalizado e intento de suicidio, pueden no haber sido suficientes para controlar la mayor gravedad de las condiciones psiquiátricas comórbidas probables durante los períodos de uso concomitante de medicamentos depresores del SNC. Otros posibles factores de confusión, como la condición socioeconómica, no estaban disponibles en esta fuente de datos.

Tabla 3. Riesgo de muerte asociado con períodos de terapia concomitante con MAT y benzodiacepinas o medicamentos hipnóticos nobenzodiacepínicos en Suecia, julio 2005 a diciembre 2012*

No se comercializa en la actualidad con un nombre comercial
Mortalidad por sobredosisMortalidad no por sobredosisMortalidad por cualquier causa
Tratamiento con benzodiacepina1.05 (0.51-2.15)1.74 (1.00-3.01)1.44 (0.93-2.23)
Tratamiento con medicamentos hipnóticos nobenzodiacepínicos2.34 (1.37-3.99)1.25 (0.71-2.20)1.66 (1.12-2.45)

*La tabla se basa en el estudio de Abrahamsson et al.4 Las benzodiacepinas incluidas en el estudio fueron diazepam, oxazepam, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, flunitrazepam, triazolam, midazolam y clonazepam. Los medicamentos hipnóticos nobenzodiacepínicos incluidos en el estudio fueron zopiclona, zolpidem y zaleplón.

Un estudio de Warner et al.7 examinó las tendencias en muertes por sobredosis desde 2010 hasta 2014 utilizando datos del Sistema Nacional de Estadísticas Vitales, que acumula los datos de certificados de defunción en todo el territorio nacional. En 2014, 3,495 muertes por sobredosis de fármacos involucraron metadona, y otros fármacos depresores del SCN estuvieron involucrados con frecuencia en aquellas muertes (Tabla 4). Las benzodiacepinas alprazolam y diazepam fueron el primero y el quinto fármaco concomitante involucrado con mayor frecuencia.

Nuevos análisis de la FDA utilizando la misma fuente de datos encontraron que 322 muertes por sobredosis de fármacos en 2014 involucraron a la buprenorfina. El uso concomitante de medicamentos depresores del SNC también se observó frecuentemente en muertes que involucran a la buprenorfina. El alprazolam, clonazepam y diazepam fueron los fármacos concomitantes involucrados con más frecuencia en muertes. Si bien el número absoluto de muertes involucradas con la metadona en 2014 fue diez veces el número de muertes que involucraron a la buprenorfina, la fuente de datos no tenía información para ajustar para factores de confusión o diferencias en la utilización del medicamento entre la metadona y la buprenorfina. Por lo tanto, no pudimos evaluar si el riesgo de muerte por sobredosis con medicamentos depresores del SNC concomitantes difirió entre la metadona y la buprenorfina. Una limitación es la calidad de los datos extraídos de los certificados de defunción depende del nivel de detalle proporcionado por los médicos forenses, que puede variar según la jurisdicción y con el tiempo. Además, tampoco sabemos si los medicamentos se estaban utilizando para tratar el dolor o el trastorno por uso de opioides, solo que estuvieron involucrados en la muerte.

Tabla 4: Fármacos concomitantes más frecuentes para muertes por sobredosis por fármacos que involucran opioides seleccionados: Estados Unidos, 2014

Fármaco de referenciaNúmero de muertes que involucran el fármaco de referenciaNúmero (%) de muertes que involucran tanto el fármaco de referencia como el fármaco concomitante
Fármaco más frecuenteSegundo fármaco más frecuenteTercer fármaco más frecuenteCuarto fármaco más frecuenteQuinto fármaco más frecuente
buprenorphine322alprazolam
106 (32.9%)
clonazepam
56 (17.4%)
diazepam
36 (11.2%)
heroin
36 (11.2%)
fentanyl
32 (9.9%)
methadone3,495alprazolam
634 (18.1%)
oxycodone
352 (10.1%)
cocaine
337 (9.6%)
heroin
314 (9%)
diazepam
232 (6.6%)

Los resultados seleccionados utilizan los datos del Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS) del Sistema Nacional de Estadísticas Vitales. Archivos de mortalidad relacionados con texto literal del certificado de defunción, elaborados para su análisis el 6 de octubre de 2016.

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Last Updated: 12/24/2022

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